И.И. Бузиашвили, Г.А. Мельниченко

Кафедра эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

В настоящее время изучение различных вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. В первую очередь, это связано со значительными демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие – увеличением продолжительности жизни людей, а также нарастанием численности людей пожилого возраста. Отмечено, что по сравнению с 1900 годом, число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7, а в возрасте старше 85 лет – в 31 раз. В связи с этим становится понятным исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем, а также с качеством жизни людей пожилого и старческого возраста.

Изменения в мужской репродуктивной системе при старении

Традиционно старение человека ассоциируется со снижением репродуктивной функции организма. У женщин среднего возраста наступление менопаузы характеризует конец репродуктивного периода, и снижение уровня половых гормонов приводит к появлению различных постменопаузальных расстройств: вегетососудистых и психических реакций, урогенитальных расстройств, а также увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижению плотности костной ткани. В последнее время достигнуты большие успехи в лечении и профилактике постменопаузальных расстройств, что позволяет значительно снизить частоту развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и остеопороза, а также улучшить качество жизни женщин соответствующего возраста.

В отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репродуктивной функции. Тем не менее, в настоящее время общепризнанно, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов (в первую очередь, тестостерона), начало которого приходится на возраст 30-40 лет. По аналогии с прекращением менструаций у женщин – менопаузой – для обозначения снижения уровня половых гормонов у мужчин был введен термин “андропауза”. Многими авторами данный термин отвергается из-за несоответствия явлений, происходящих с возрастом в женском и мужском организме. В связи с этим, был предложен термин “частичная андрогеновая недостаточность пожилых мужчин” (ЧАНПМ). В настоящей статье мы будем пользоваться термином “андропауза” для обозначения не только возрастного снижения уровня половых гормонов, но и клинических проявлений недостаточности андрогенов в пожилом возрасте.

Отмечено, что после 30-40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % от нормального уровня гормона для мужчины 25-летнего возраста. Кроме того, уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов – образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей. Обычно при наличии хронических сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста, при этом скорость снижения уровня тестостерона у них не отличается от таковой в здоровой популяции.

Снижение уровня тестостерона с возрастом обусловлено рядом факторов. Показано, что у пожилых мужчин снижен выброс тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина, что говорит о первичности поражения функции клеток Лейдига. Это связано как с уменьшением числа клеток Лейдига вследствие кровоснабжения тестикулярной ткани, так и со снижением на их поверхности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Тем не менее, в отличие от первичного гипогонадизма у молодых лиц, секреция ЛГ часто не повышена и находится в нормальных пределах, что говорит о нарушении механизмов отрицательной обратной связи у пожилых лиц. В снижении уровня тестостерона играют роль и функциональные нарушения в секреции гонадотропин-релизинг гормона и гонадотропинов.

Основное количество (более 98 %) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60 % – в связи с альбумином, около 40 % – в связи с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ, тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин), и только около 1-2 % тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Считается, что биологически активной, или “биодоступной” фракцией тестостерона является свободно циркулирующая фракция, и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то время как часть тестостерона, связанная с ГСПГ, не проявляет своей биологической активности. Доказано, что при старении происходит повышение уровня ГСПГ и соответственно количество связанного с ним тестостерона. Таким образом, с возрастом уровень биологически активного тестостерона снижается в большей степени, чем уровень общего тестостерона. Установлено, что у 50% мужчин в возрасте 50-70 лет уровень биодоступного тестостерона ниже нормального уровня гормона для мужчин в возрасте 20-40 лет.

У здорового человека секреция тестостерона имеет выраженный циркадный ритм с максимальными уровнями гормона в ранние утренние часы, и минимальные – в 15:00-17:00. С возрастом у многих мужчин суточный ритм секреции тестостерона стерт или не выражен совсем. Тем не менее, большинство авторов рекомендует измерение уровня тестостерона в ранние утренние часы как у молодых, так и у пожилых лиц.

У многих мужчин с возрастом повышается уровень эстрогенов, что приводит к изменению соотношения андрогены/эстрогены в организме и появлению специфичных для этого симптомов (например, гинекомастии). По-видимому, относительная гиперэстрогения в пожилом возрасте связана с повышенной ароматизацией андрогенов во внегонадной ткани. В свою очередь, подавление секреции гонадотропинов экстрагландулярно образованными эстрогенами по механизму отрицательной обратной связи может приводить к дополнительному уменьшению синтеза тестостерона в яичках.

Многими авторами отмечено изменение сперматогенной функции тестикул с возрастом. У мужчин старше 60 лет часто снижен объем эякулята, а также количество сперматозоидов с нормальной морфологией и подвижностью. О снижении сперматогенеза у пожилых лиц свидетельствует и сниженное количество клеток Сертоли, а также сниженный уровень ингибина и повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Проявления возрастного снижения уровня андрогенов

Интенсивность описанных выше изменений в стероидогенезе и в сперматогенезе при старении подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Тем не менее, у многих мужчин в возрасте старше 50-60 лет наблюдаются симптомы, характерные для клинической картины гипогонадизма. К ним относятся:

А. Мочеполовые расстройства:

  • снижение либидо
  • эректильная дисфункция
  • расстройства оргазма
  • снижение фертильности эякулята
  • поллакиурия (вне связи с доброкачественной гиперплазией предстательной железы)

Б. Вегетососудистые расстройства:

  • внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища
  • чувство жара (“приливы”)
  • колебания уровня артериального давления
  • кардиалгии
  • головокружение
  • чувство нехватки воздуха

В. Психоэмоциональные расстройства:

  • повышенная раздражительность
  • быстрая утомляемость
  • ослабления памяти и внимания
  • бессонница
  • депрессивные состояния
  • снижение общего самочувствия и работоспособности

Г. Соматические расстройства:

  • уменьшение количества мышечной массы и силы
  • снижение плотности костной ткани
  • гинекомастия
  • появление или нарастание выраженности висцерального ожирения
  • уменьшение количества андрогензависимых волос
  • истончение и атрофия кожи

Д. Лабораторные сдвиги:

  • снижение уровня общего и биодоступного тестостерона
  • повышение уровней эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны
  • анемия различной степени выраженности
  • повышение уровня липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности.

Нужно отметить, что довольно часто интенсивность описанных симптомов не коррелирует с уровнем андрогенов плазмы. Тем не менее, важная роль андрогенов в развитии этой симптоматики подтверждается устранением или значительным снижением выраженности многих из этих симптомов при начале андрогензаместительной терапии. Доказательством сложных взаимоотношений между уровнем половых гормонов и симптоматикой гипогонадизма может служить и частое обнаружение нормального уровня эстрогенов и гонадотропинов у женщин с выраженными постменопаузальными расстройствами.

Диагностика андропаузы

По мнению большинства авторов, в диагностике андропаузы практическому врачу нужно ориентироваться в первую очередь на наличие или отсутствие перечисленных выше симптомов. Для упрощения проведения скрининга часто используются специальные скрининговые тесты, позволяющие с большой долей вероятности выявлять мужчин для дальнейшего обследования и лечения.

Важным этапом диагностики андропаузы является определение уровня тестостерона в плазме крови. Большинство авторов рекомендует определение уровня общего тестостерона в 8:00-9:00, т.е. во время максимальной концентрации гормона в течение суток. В зависимости от методики определения уровня тестостерона нормальные значения его уровня в крови могут быть различными. Тем не менее, в большинстве случаев уровень тестостерона менее 12 нмоль/л расценивается как явный признак гипогонадизма и является показанием к проведению всех дальнейших диагностических этапов. По мнению зарубежных авторов, уровень тестостерона от 7 до 12 нмоль/л считается пограничным между нормальным и патологическим. Тактика диагностического процесса в данном случае определяется наличием или отсутствием клинических проявлений андропаузы.

При обнаружении уровня тестостерона, характерного для мужского гипогонадизма, необходимо определение уровней гонадотропинов и пролактина. В связи с тем, что секреция гонадотропинов осуществляется в импульсном режиме, достоверным считается только двукратное определение уровней ЛГ и ФСГ с интервалом в 15-20 минут. Обнаружение повышенного уровня гонадотропинов скорее всего указывает на первичность изменений в тестикулах, т.е. на гипергонадотропный гипогонадизм. Как уже говорилось, у пожилых лиц частой находкой является эугонадотропный гипогонадизм, обусловленный нарушением функционирования обратной связи. Иногда при обследовании пожилых лиц обнаруживается сниженный уровень гонадотропинов в крови, что также указывает на нарушение механизма отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички с возрастом, реже – на наличие вторичного гипогонадизма. В связи с этим, при диагностике андропаузы первостепенное значение имеет клиническая картина и уровень тестостерона в плазме крови, а определение уровня гонадотропинов и пролактина – вспомогательное, имеющее целью исключение гипофизарного генеза гипогонадизма. Определение уровня пролактина в плазме предпочтительнее проводить с помощью современных лабораторных методов для исключения перекрестной реакции пролактина с макропролактином – биологически неактивной формой пролактина.

Некоторые авторы рекомендуют определение уровня биодоступного тестостерона при пограничном (7-12 нмоль/л) значении общего тестостерона и нормальных значений уровней гонадотропинов и пролактина. Целесообразным является повторное определение уровня общего или биодоступного тестостерона при получении нормальных результатов при первом исследовании и наличии клинических симптомов андропаузы.

Дифференциальная диагностика возрастного снижения уровня тестостерона у мужчин должна проводиться с наиболее частыми заболеваниями, приводящими к развитию гипогонадизма в постпубертатном периоде. Как эндо-, так и экзокринная функции яичек могут быть поражены при различных системных заболеваниях (см. табл. 1), а также приеме лекарственных препаратов (см. табл. 2).

Таблица 1. Наиболее частые соматические заболевания, сопровождающиеся репродуктивными расстройствами у мужчин

Заболевание

Клинические и лабораторные проявления

Заболевания печени

Гинекомастия, уменьшение вторичного оволосения, снижение либидо, ЭД и другие симптомы гипогонадизма; снижение уровня Т, повышение уровня ЛГ, ФСГ, ГСПГ, Е2; нарушение сперматогенеза

Гемохроматоз

Типичная клиника гипогонадизма; снижение уровней Т, ЛГ, ФСГ, нормальный сперматогенез

Хроническая анемия Сниженный уровень Т, ЛГ, ФСГ

Хроническая почечная недостаточность

Клиника гипогонадизма может быть умеренно выражена; сниженный уровень Т, повышенный уровень ЛГ, ФСГ

Заболевания спинного мозга

Иногда – гинекомастия; нарушение эякуляции, ЭД; нормальный уровень Т, ЛГ, ФСГ, Е2; олиго-, азооспермия, некроспермия

Тиреотоксикоз

Снижение либидо, ЭД, гинекомастия; повышенный уровень общего Т, ГСПГ, Е2, ЛГ, ФСГ, сниженный уровень свободного Т

Гипотиреоз

Снижение либидо, ЭД; сниженный уровень Т, ГСПГ; часто – повышенный уровень ПРЛ

Синдром Кушинга

Гинекомастия, снижение либидо, ЭД; сниженный уровень Т, Е2, ЛГ, ФСГ, ГСПГ; нарушение сперматогенеза

Сахарный диабет

ЭД, нормальное либидо (в большинстве случаев); сниженный уровень Т, ГСПГ, ЛГ, ФСГ

Ожирение

Гинекомастия, снижение либидо, ЭД; сниженный уровень Т, ГСПГ, повышенный уровень Е2, нормальный или сниженный уровень ЛГ, ФСГ

ВИЧ-инфекция

Гинекомастия, снижение либидо; сниженный уровень Т, ЛГ, ФСГ; нарушение сперматогенеза

Злокачественные опухоли

Сниженный уровень Т, повышенный уровень ГСПГ, ПРЛ; нарушение сперматогенеза (олигоспермия)

Экстремальные состояния, стресс

Сниженный уровень Т, ЛГ, ФСГ, нарушение сперматогенеза

Сокращения: Т – тестостерон, Е2 – эстрадиол, ЛГ – лютеинизирующий гормон, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, ПРЛ – пролактин, ГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоны, ЭД – эректильная дисфункция.

Таблица 2. Некоторые лекарственные препараты, вызывающие расстройства репродуктивной системы у мужчин

Андрогены* Противоэпилептические средства
Анаболические стероиды Снотворные препараты
Эстрогены Антагонисты Н2-рецепторов
Агонисты и антагонисты ГнРГ Нейролептики
Глюкокортикоиды* Антидепрессанты
Препараты тиреоидных гормонов* Антагонисты дофамина
Антиандрогенные препараты Противоопухолевые препараты
Ингибиторы 5a – редуктазы a – и b – адреноблокаторы
Блокаторы стероидогенеза Противотуберкулезные препараты
Гиполипидемические препараты Наркотические средства

* – в дозах, значительно превышающих физиологические

При обнаружении гиперпролактинемии, а также значительно сниженных уровней гонадотропинов рекомендуется проведение визуализации турецкого седла. Предпочтительным является проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в силу ее большей разрешающей способности и безопасности при проведении исследования. Надо иметь в виду, что по сравнению со сниженным уровнем андрогенов наличие аденомы гипофиза является достаточно редкой патологией у мужчин в пожилом возрасте.

Лечение андропаузы

В течение длительного времени возможность проведения андрогензаместительной терапии у мужчин пожилого возраста не обсуждалась среди врачей вследствие широко распространенного мнения о “физиологичности” изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти, это было связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, алкилированных в С17-положении (метилтестостерон, флуоксиместеролон и другие). Данные препараты обладали серьезными побочными эффектами в виде токсического и канцерогенного влияния на печень, а также отрицательного влияния на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Более того, некоторые из этих препаратов не превращались в организме в активные метаболиты тестостерона – 5a -дигидротестостерон (5a -ДГТ) и 17b -эстрадиол (Е2), и, таким образом, не оказывали полного спектра терапевтических эффектов естественного тестостерона. В связи с этим, применение С17-алкилированных производных тестостерона в клинической практике было прекращено.

В настоящее время основными используемыми препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин являются препараты на основе немодифицированной молекулы тестостерона (см. ниже).

1. Цели лечения. Эффективность проводимой терапии

По мнению большинства авторов, эффективность андрогензаместительной терапии должна оцениваться в первую очередь по динамике клинических проявлений андропаузы. В большинстве случаев эффективность терапии в клинической практике оценивается по субъективным критериям. Показателями эффективности терапии тестостероном и одновременно целями проводимого лечения являются:

  • повышение либидо, общей сексуальной удовлетворенности;
  • уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств;
  • при длительном лечении (более 1 года) – повышение плотности костной массы, уменьшение выраженности висцерального ожирения, нарастание мышечной массы;
  • лабораторные параметры: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП и ЛПНП при неизмененном уровне ЛПВП.

Несмотря на частый положительный эффект андрогензаместительной терапии, улучшение эректильной функции не должно рассматриваться как цель лечения ввиду ее большей зависимости от состояния периферической нервной системы и сосудов половых органов. Гинекомастия, развившаяся вследствие изменения соотношения уровня андрогенов к уровню эстрогенов, редко устраняется при помощи консервативных методов лечения.

2. Препараты для андрогензаместительной терапии

Как уже говорилось, основными препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин являются препараты естественного тестостерона. На сегодняшний день созданы препараты для перорального, инъекционного и трансдермального применения.

В настоящее время С17-алкилированные препараты тестостерона (метилтестостерон), обладающие выраженным токсическим и канцерогенным влиянием на печень при пероральном применении, практически изъяты из употребления.

Препаратами выбора являются лекарства на основе немодифицированной (естественных) молекулы тестостерона, чаще всего эфиры тестостерона. При приеме внутрь кристаллический тестостерон не обладает терапевтической активностью из-за практически полной инактивации при первом прохождении через печень. В отличие от него, его эфир – тестостерона ундеканоат (Андриол, “Органон”, Нидерланды) – не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – 5a -ДГТ и Е2, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, АНДРИОЛ сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает какого либо гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Таким образом, на сегодняшний день АНДРИОЛ является единственным препаратом на основе немодифицированной (естественных) молекулы тестостерона, эффективным при приеме внутрь.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 часа. В связи с этим, режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток. Доза препарата подбирается индивидуально, обычно – 80-120-160 мг в сутки (2-4 капсулы по 40 мг).

Одними из первых препаратов для инъекционного применения стали эфиры тестостерона – тестостерона энантат и тестостерона ципионат. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее, резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса являются нежелательными отрицательными качествами данных препаратов. Тестостерона энантат и тестостерона ципионат являются наиболее распространенными препаратами тестостерона в США.

В нашей стране среди препаратов для инъекционного применения наибольшее распространение получил препарат Сустанон 250 (“Органон”, Нидерланды). Он представляет собой комбинацию из 4 эфиров тестостерона (тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат). В связи с тем, что у данных эфиров тестостерона имеются различные фармакокинетические свойства (различная скорость всасывания и длительность эффекта), действие СУСТАНОНА 250 начинается сразу после инъекции и сохраняется в течение последующих трех недель. Таким образом, адекватным режимом дозирования является внутримышечное введение препарата в дозе 1 мл 1 раз в 3 недели.

В последнее время созданы терапевтические системы для трансдермального применения тестостерона. Существует 2 типа подобных терапевтических систем-пластырей: для наложения на кожу мошонки или на кожу открытых частей туловища. Из-за необходимости добавления веществ, увеличивающих всасывание тестостерона через внемошоночную кожу, применение препарата часто осложняется появлением побочных симптомов в виде зуда, покраснения на месте наложения пластыря. Таким образом, затруднительный способ применения, частое возникновение указанных побочных эффектов, а также относительно высокая стоимость ограничивают широкое применение этих препаратов в клинической практике.

Ранее в клинической практике применялись препараты тестостерона для имплантационного внедрения в подкожную жировую клетчатку. В связи с инвазивностью способа применения в настоящее время данные препараты не применяются в клинической практике.

В настоящее время ведется разработка новых лекарственных препаратов тестостерона с новыми фармакокинетичекими свойствами. Примером таких препаратов могут быть тестостерон буциклат, обладающий длительным периодом действия (12-16 недель), и тестостерон, ассоциированный с циклодекстрином для сублингвального применения.

По мнению многих авторов, применение препарата 5a -дигидротестостерона (в виде геля, наносимого на кожные покровы) не рекомендуется, так как этот препарат вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань).

Наконец, перспективным препаратом для андрогензаместительной терапии могут быть препараты дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С). Известно, что уровень данного надпочечникового андрогена снижается, начиная с 20-25 лет. Таким образом, в возрасте 80-90 лет уровень ДГЭА-С не превышает 20% от уровня гормона, характерного 20-летнего возраста. В настоящее время ведется большое количество работ по возможности применения препаратов ДГЭА-С в клинической практике.

3. Тактика лечения. Схемы терапии

Конкретная тактика и схема андрогензаместительной терапии подбираются индивидуально для каждого пациента и зависят от клинических проявлений андропаузы, уровня общего или биоактивного тестостерона, а также поставленных целей терапии и возможных побочных эффектов. Сниженный уровень тестостерона является прямым показанием к назначению андрогензаместительной терапии, вне зависимости от наличия клинических симптомов андропаузы, что связано с длительным бесклиническим протеканием некоторых проявлений гипогонадизма (например, остеопении, висцерального ожирения). С другой стороны, при наличии симптомов андропаузы и нормальном уровне тестостерона целесообразно назначение пробного 3-месячного курса андрогензаместительной терапии с последующей оценкой эффективности лечения и решением дальнейшей тактики. Как уже говорилось, для достижения положительных эффектов влияния тестостерона на соматические проявления андропаузы необходимо длительное (более 1 года) проведение лечения.

По мнению многих авторов, в пожилом возрасте целесообразно избегать применения препаратов, создающий “скачущий” уровень тестостерона в крови в связи с возможным побочным действием супрафизиологических уровней гормона (см. ниже) и отрицательными субъективными симптомами резкого изменения уровня тестостерона в крови. С другой стороны, желательным является использование препарата с удобным способом применения. Вследствие этого, наиболее распространенным препаратом для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин с проявлениями андропаузы является тестостерона ундеканоат (АНДРИОЛ, “Органон”, Нидерланды). Ниже приводятся две наиболее часто предлагаемые схемы для андрогензаместительной терапии в пожилом возрасте.

  1. Назначение заместительной дозы препарата – 120-160 мг АНДРИОЛА в сутки в течение 2-3 недель с последующим переходом на поддерживающую терапию – 40-120 мг АНДРИОЛА в сутки.
  1. Назначение в течение 3 месяцев заместительной дозы препарата с последующей отменой на срок до 3 месяцев.

При использовании любой из схем терапии пациент, принимающий препарат тестостерона, должен обследоваться каждые 3 месяца для оценки эффективности проводимой терапии, возможной корректировки дозы препарата, а также выявления побочных эффектов терапии.

Противопоказания и побочные эффекты андрогензаместительной терапии

Как уже говорилось, в настоящее время С17-алкилированные препараты тестостерона, обладающие выраженным токсическим и канцерогенным влиянием на печень, изъяты из употребления.

Одним из наиболее актуальных вопросов андрогензаместительной терапии является вопрос о влиянии экзогенно введенных андрогенов на предстательную железу. Известно, что удаление андрогенов из организма с помощью химической (применение агонистов гонадотропин-релизинг гормона в постоянном режиме) или хирургической кастрации происходит заметное замедление развития рака предстательной железы. Применение ингибиторов 5a – редуктазы высоко эффективно при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В связи с этим, было выдвинуто предположение о возможном отрицательном влиянии экзогенных андрогенов на предстательную железу. Одновременно с этим было отмечено, что наиболее часто указанные заболевания возникают в пожилом возрасте, т.е. на фоне снижения уровня андрогенов. Многочисленные молекулярные исследования показали, что основным патогенетическим фактором развития ДГПЖ является внутриклеточное повышение активности 5a – редуктазы, приводящее к повышению уровня 5a – ДГТ в клетках предстательной железы, а не повышенный плазменный уровень тестостерона. При применении заместительных доз тестостерона не было отмечено ухудшения показателей урофлуометрии, а также показателей опросников для оценки симптомов ДГЖП Американской Урологической Ассоциации. Таким образом, считается, что ДГПЖ не является противопоказанием у назначению андрогензаместительной терапии.

Во многих исследованиях не было отмечено корреляции между уровнем тестостерона в плазме и частотой развития рака предстательной железы. Аналогичные данные были получены в другом исследовании, когда уровень простатического специфического антигена (ПСА, маркер рака предстательной железы) был не изменен при андрогензаместительной терапии у здоровых мужчин. Более того, по мнению многих авторов, нет оснований полагать, что экзогенное назначение тестостерона приведет к переходу субклинических форм рака в клинический значимый рак предстательной железы. Тем не менее, доказанный рак предстательной железы является абсолютным противопоказанием к назначению андрогензаместительной терапии, а выявление рака при лечении – показанием к прерыванию лечения. По мнению большинства авторов, адекватным способом скрининга на наличие рака предстательной железы является пальцевое исследование предстательной железы, определение уровня ПСА, а также трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы. В связи с тем, что все пациенты, получающие андрогензаместительную терапию, проходят обязательное скрининговое исследование на наличие рака предстательной железы минимум 2 раза в год, у них имеется большая вероятность выявления рака на ранних и, таким образом, курабельных стадиях.

Другим абсолютным противопоказанием к назначению лечения является рак молочной железы, но данный вопрос не обсуждается в статье вследствие малой распространенности заболевания у мужчин.

Как известно, при приеме андрогенов возможно угнетение эндокринной функции яичек и сперматогенеза через механизм отрицательной обратной связи. Особенно этот эффект отмечается при приеме препаратов для инъекционного введения с длительным периодом полувыведения. В то же время, прием 240 мг тестостерона ундеканоата (АНДРИОЛ) в течение 6 месяцев не сопровождался снижением исходного нормального уровня сперматогенеза. В других исследованиях также не показано существенного подавления нормального уровня гонадотропинов или эндогенного тестостерона при приеме данного препарата, что, вероятно, связано с коротким периодом полураспада тестостерона ундеканоата.

Терапия тестостероном часто приводит к повышению гематокрита выше физиологических значений из-за постоянной стимуляции эритропоэза (связана с повышенной выработкой эритропоэтина под воздействием андрогенов). Большинство авторов рекомендует снижение дозы препарата при достижении показателей гематокрита выше 51% и отмену препарата при показателях более 54%. Отмечено, что у пожилых людей часто имеется реакция в виде резкого повышения уровня гематокрита при назначении относительно небольших доз тестостерона. Особенно выраженное повышение уровня гематокрита при андрогензаместительной терапии встречается у пациентов с хроническими легочными заболеваниями. При отмене препарата уровень гематокрита обычно возвращается к нормальным значениям.

Спорным вопросом является влияние экзогенных андрогенов на уровень липидов крови. Традиционно считается, что повышенный риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца у мужчин по сравнению с женщинами репродуктивного возраста связан с отрицательным влиянием андрогенов на липидный профиль. Тем не менее, в нескольких исследованиях было показано, что назначение тестостерона приводит к снижению уровня атерогенных ЛПОНП и ЛПНП при относительно неизмененном уровне антиатерогенных ЛПВП. В другом популяционном исследовании было выявлено, что риск развития ишемической болезни сердца снижается при нарастании плазменного уровня тестостерона. Это может быть связано с положительным влиянием тестостерона на выраженность висцерального ожирения.

У пациентов, принимающих заместительную терапию тестостероном, отмечено увеличение частоты развития синдрома апноэ во сне. Возможно, этот побочный эффект возникает в основном у лиц с ожирением или хроническими заболеваниями легких.

Редкими осложнениями при проведении андрогензаместительной терапии является задержка жидкости в организме, физиологическое повышение аппетита, склонность к тромбозам. В связи с последним побочным эффектом рекомендуется осторожное назначение тестостерона мужчинам с недавно перенесенными операциями, травмами.

В таблице 3 приведен примерный план обследования при оценке эффективности и побочных эффектов андрогензаместительной терапии.

Таблица 3. План обследования при оценке эффективности и побочных эффектов андрогензаместительной терапии

Расспрос – субъективная оценка пациентом:

  • психоэмоционального статуса: общего самочувствия, настроения, степени раздражительности, работоспособности, качества сна
  • половой функции (может быть оценена с помощью специальных опросников): либидо, эректильной функции, общей сексуальной удовлетворенности
  • вегетативной симптоматики: потливости, приливов жара, сердцебиения, головокружения, одышки
  • соматического статуса: мышечной массы и силы, количества жировой клетчатки
  • побочных эффектов терапии: частоты, длительности, затруднения при мочеиспускании, никтурии; апноэ во сне (храп, задержка дыхания); повышения артериального давления, объема диуреза.

Физикальное обследование:

  • оценка количества мышечной массы, жировой ткани (расчет индекса массы тела, отношения объема талии к объему бедер), степени гинекомастии
  • измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления
  • пальцевое исследование предстательной железы; наличие периферических отеков.

Лабораторное и инструментальное обследование:

  • общий анализ крови (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрита)
  • липидный спектр крови (уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП)
  • уровень простатического специфического антигена (ПСА)
  • денситометрия костей предплечья, позвоночника
  • урофлуометрия / ультразвуковое исследование предстательной железы, прицельная биопсия (при подозрении на патологию).

Ист.